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The Walking Dead spielt bislang in der Metropolregion von Atlanta, im Südosten der Vereinigten Staaten, und erzählt vom Kampf einer kleinen Gruppe Überlebender nach einer weltweiten Zombie-Apokalypse. Unter Führung des Hilfssheriffs Rick Grimes ist die Gruppe auf der Suche nach einer dauerhaften und vor allem sicheren Bleibe. Dabei stellen die praktisch überall präsenten Untoten eine permanent vorhandene Bedrohung dar, die jederzeit ohne Vorwarnung zuschlagen kann. Im Laufe der Zeit wird die Gruppe daher zwangsläufig immer kleiner, da manche Mitglieder den Zombies, gruppenintern auch Beißer oder Streuner (engl. „Walker“) genannt, zum Opfer fallen, andere die Gruppe verlassen oder sich für den Tod entscheiden. Gleichzeitig kommen ab und zu neue Personen hinzu, wodurch „Verluste“ teilweise ausgeglichen werden können. Während ihre Situation immer aussichtsloser wird, ist die Gruppe zu fast allem bereit, um zu überleben. Die Suche nach einem sicheren Ort führt die Überlebenden durch von Untoten überrannte Städte, durch Wälder, über Highways, zu Militäranlagen und geheimen Forschungseinrichtungen. Überall, wo die Gruppe hingelangt, hat die Seuche bereits gewütet und praktisch alle Menschen in Zombies verwandelt. Dennoch findet sie vereinzelt auch andere Überlebende, die sich ebenfalls zusammengeschlossen haben und teils friedlich, teils neutral, teils aber auch feindlich gesinnt sind.
Die permanente Zombiebedrohung ist dabei allerdings wie in den Comics nur Hintergrund, es gibt kein permanentes, pausenloses „Zombiegesplatter“ – im Vordergrund stehen gruppeninterne Konflikte und Spannungen sowie Differenzen mit Außenstehenden. Teilweise gibt es massive Konflikte um weitere Vorgehensweisen, Standpunkte und moralische Werte, darunter Themen wie Selbstmord, Abtreibung, „Präventivtötung“ von Infizierten und potentiell gefährlichen Gefangenen, Rassismus und andere, ebenso brisante Dinge, die die Gruppe stark belasten und die einzelnen Personen im Lauf der Zeit langsam aber sicher verändern. Der Schwerpunkt liegt also auf der Frage, wie sich die Menschen verändern, wenn ihnen ihr gewohntes Leben weggenommen wird und sie plötzlich um Dinge, die sie für selbstverständlich hielten, kämpfen müssen.